人乳头状瘤病毒（HPV）是目前已知最小的DNA病毒，是一种嗜黏膜和皮肤上皮性病毒，具有高度特异性，常通过性接触引起一过性感染，从上皮基底层的微小伤口进入体内，在组织细胞内以DNA复制的方式进行繁殖，可引起肛门生殖道疾病，包括宫颈、阴道、外阴、肛门等部位的异常增生、癌症及尖锐湿疣；研究显示，发生于头颈、呼吸道及消化道黏膜等部位的肿瘤均有HPV感染。

　　

　　■概述

　　

　　HPV感染有如下特点。

　　

　　1. HPV与不同部位黏膜的作用方式不同，病变发生不均一，可能存在多个起源；

　　

　　2. 病毒本身特征，包括型别、变异体，伴随感染和病毒负荷等跟持续感染相关；

　　

　　3. 通常，高危型HPV（主要为16、31、33、35、52和58型）比低危型感染持续时间长；

　　

　　4. 90%的感染可在两年内清除，少部分变为持续感染；

　　

　　5. 长期持续感染（5~7年）并非严格与病毒致癌性相关，某些低危型HPV（如61型）亦可表现为持续感染；

　　

　　6. 与持续感染相比，个体一过性感染产生体液或细胞免疫的可能性低，表明先天性免疫能在记忆性免疫产生前很快清除HPV；

　　

　　7. 个体一生中感染HPV的累积率可达80%，普通无症状女性感染率为2%~44%，感染率在小于25~35岁的女性中达到峰值，此后开始下降；对于非洲、美洲和欧洲45岁以上女性，可观察到第二个感染高峰，中国女性出现第二个高峰的时间可能更早，这可能缘于持续感染或接触了新的性伙伴。

　　

　　由于HPV对女性的危害远超过男性，收集男性个体HPV标本的方法又未被充分验证且收集上皮脱落细胞相当困难，目前，普通人群的HPV流行病学数据大多来自女性。

　　

　　目前已知，HPV16、18、6和11型感染是肛门生殖器、头颈和肺等部位HPV相关疾病的主要病因，在普通未感染HPV人群中开展针对这4种HPV型别的疫苗接种将会有极好的预防效果。

　　

　　宫颈癌

　　

　　inserted image

　　

　　据WHO统计，2005年宫颈癌新发病例约50万例，发展中国家占90%。高危型HPV（图1）感染是发病的必要但不充分因素，因为宫颈癌前病变可能会逆转（表2）。

　　

　　inserted image

　　

　　inserted image

　　

　　99.7%的浸润型癌可检出HPV DNA。2007年，一项全国多中心流行病学研究对宫颈鳞癌各型别HPV的感染率进行了统计（图2），并显示在检出的18种型别中，除HPV 6、44、53和54出现在多重感染外，其他均为单一感染；研究未发现单一低危型HPV感染，其仅作为高危型HPV感染的协同感染；Ⅱ级、Ⅲ级宫颈上皮内瘤样病变（CIN） 最普遍的前5种HPV感染型别为16、58、33、31和52；多重感染率随病理级别增加而降低，CINⅡ级、Ⅲ级、宫颈鳞癌的HPV感染率分别为25.7%、14.1%和3.3%。

　　

　　由于我国宫颈腺癌发病率很低，且腺癌诊断复杂，目前尚无关于宫颈腺癌的全国性HPV流行病学数据。

　　

　　其他肛门生殖器肿瘤

　　

　　HPV还与阴道、外阴、肛门和阴茎等肛门生殖器部位肿瘤相关。虽然HPV感染在上述部位很普遍，但发病率低，约为1例/10万。

　　

　　阴道癌

　　

　　多数外阴和阴道癌是鳞状上皮来源，此类疾病发病率很低，目前尚无大规模多中心研究数据描述病变中HPV型别的分布情况。阴道癌前病变有两种：分化型阴道上皮内瘤样病变（VAIN），与HPV感染无关；普通型高度VAIN（如基底细胞型或未分化型），与HPV感染相关。阴道癌HPV感染率为60%~65%，HPV 16最常见（至少占70%；HPV 18、45、31、33、35和39也有发现。

　　

　　外阴癌

　　

　　外阴癌HPV感染率为78.1%。外阴癌有两种组织学类型：基底细胞型（即疣型）和角质化鳞状上皮癌。前者为主要类型，发生于年轻女性，与HPV感染相关，为外阴上皮内瘤样病变（VIN）进展而来，HPV DNA检出率为75%~100%。

　　

　　HPV 16是VIN Ⅲ级和外阴癌的主要病因，HPV 18、45、31或33可能在癌变过程中发挥了一定作用。

　　

　　阴茎癌

　　

　　阴茎癌HPV DNA阳性率为7%~82%。与外阴癌相似，阴茎癌HPV感染与组织学类型相关，基底细胞型比角化型的感染率高。基底细胞癌前病变为阴茎上皮细胞内瘤样病变（PIN），HPV 16是PIN和阴茎癌的主要病因，但HPV6或11对阴茎癌的归因危险度比其他肛门生殖器疾病高。

　　

　　肛门癌

　　

　　肛门在生理结构上与宫颈类似，均有一个移行区域，该部位易感染HPV，并发生瘤性转化。组织学类型包括鳞状上皮和腺上皮；鳞状上皮比例占70%。非角化类型与HPV相关性远远大于角质化鳞状上皮癌。85%的肛门癌能检出HPV DNA，男同性恋者HPV阳性率更高，在艾滋病流行前，这类人群肛门癌发病率约为35例/10万。

　　

　　HPV 16型感染占绝大部分（＞75%），HPV 18次之（＜10%），低危型HPV感染较少。

　　

　　生殖器疣

　　

　　inserted image

　　

　　生殖器疣是HPV感染引起的肛门生殖器部位最常见良性肿瘤，人群发病率为1%。在女性常见于外阴、阴道、宫颈，在男性常见于阴茎和阴囊；此外，会阴、肛门和口腔也不鲜见。

　　

　　90%的外生殖器疣由低危型HPV 6和11引起，中国一项全国多中心研究也显示，无论是单一型别还是≥2种HPV感染，生殖器疣最主要的感染型别是HPV 6和11。

　　

　　感染HPV 6、11、16型者占总生殖器疣患者的97.9%，HPV 6、11、16型感染率分别占46.6%、42.4%和11.8%，其他型别只占约2%（图3）。

　　

　　消化系统与呼吸系统肿瘤

　　

　　胃癌

　　

　　我国研究显示，胃癌、食管癌与HPV 16和18感染相关：张（Zhang）等对广东60例胃癌患者进行检测，发现50%为HPV阳性。蔡（Cai）等发现，胃癌中HPV 16阳性率为41.30%。但也有学者认为胃癌与HPV感染无关。

　　

　　直肠癌

　　

　　直肠癌组织中的HPV DNA阳性检出率为21.4% ~74.1%，以HPV 16、18为主。HPV感染与大肠癌组织类型有关，而在不同病理学分级中无差别：印戒细胞癌的HPV及HPV 16阳性率高于管状腺癌、黏液腺癌和乳头状腺癌；HPV 6和11感染仅见于管状腺癌，HPV 16感染则存在于各型癌细胞中（均＞20%），在恶性程度较高的黏液腺癌和印戒细胞癌中阳性率分别达33.3%和50%。

　　

　　食管癌

　　

　　inserted image

　　

　　关于食管癌HPV感染率的结果差异较大，从0~100%不等。即使是食管癌高发地区的HPV感染率也不尽相同，中印度为33%，南非为46%，东非为0，南美为29%；在美国和意大利分别为 2.1%和 4.4%；在作为低发地区的德国、法国、日本和北京均未检测出HPV。

　　

　　我国对食管癌与HPV相关性有多篇报告。丁成研究了河南省林州地区食管癌患者的HPV 16表达情况（图4A），并发现HPV 16表达与患者年龄、性别、分化程度、浸润程度、淋巴结转移及肿瘤分级无相关性。柯杨等应用聚合酶链式反应（PCR）和荧光原位杂交（FISH）法检测了河南省安阳食管癌人群的HPV 16， 发现高危型HPV 16感染可能在食管癌的发生中起重要作用（图4B）。但中国学者乔友林、美国学者卡芒加（Kamangar）和科希沃（Koshiol）在河南省林县食管癌高发区进行的研究显示，食管鳞状细胞癌及其癌前病变与HPV感染不相关；食管鳞状细胞癌、胃贲门和（或）非贲门腺癌与HPV 16、18和73感染不相关。

　　

　　呼吸道乳头状瘤病

　　

　　HPV感染呼吸道可引起复发性呼吸道乳头状瘤病，其在形态学上为一种良性疾病，但累及气道后有恶变危险，通常与感染HPV6、11相关，感染率为76.2%。

　　

　　呼吸系统肿瘤

　　

　　邱（Chiou）等的研究显示，在我国台湾，56%的肺腺癌患者血标本为HPV 16、18阳性，感染HPV的女性肺癌发病风险明显增加。在原发性肺癌患者中，HPV 16阳性者较阴性者的肺癌风险增加6.5倍，HPV 18阳性者较阴性者增加9.2倍，HPV 16、18均阳性者则较阴性者增加75.7倍。我国胡克等研究发现，肺鳞癌组织中HPV 16与18 DNA阳性率为42.5%，而在正常组织中未检测到HPV，故认为HPV感染与肺癌相关。但韦尔特（Welt）等在肺鳞癌和肺小细胞癌中均未检测到HPV，故认为肺癌与HPV感染关系不大。

　　

　　其他

　　

　　头颈部肿瘤

　　

　　全球每年约有57万例新发头颈部癌病例，占所有癌症新发病例的5%。

　　

　　头颈鳞癌是一系列具有不同遗传背景的疾病，最简单的分类法是分为HPV阳性（与阴道性交、口交伙伴数量，吸食大麻有关）和阴性（与酒精摄入、吸烟，癌症家族史及口腔卫生情况相关）肿瘤。HPV阳性患者预后优于阴性患者。头颈部肿瘤按HPV阳性率由高到低排序依次为：腭扁桃体、口咽、颊及唇黏膜、口底、舌根、舌体、软腭及牙龈（图5）。

　　

　　inserted image

　　

　　皮肤癌

　　

　　研究显示，皮肤恶性肿瘤可能与HPV感染相关，其HPV阳性率为19%~58%，以高危型HPV为主。

　　

　　不同类型皮肤癌的HPV感染率及感染型别不同：卡拉加斯（Karagas）发现，鳞状细胞癌患者血清HPV抗体阳性率明显高于对照组，而基底细胞癌患者与对照组无差异；各型别中，β类HPV，尤其是HPV 5感染可增加鳞状细胞癌发病风险。

　　

　　乳腺癌

　　

　　绝大多数研究者认为，乳腺癌发病与HPV感染相关，文献显示，乳腺癌中高危型HPV阳性率为25%~86%。

　　

　　检出的HPV型别差异较大：柯杨等的研究中，HPV 16 E6 PCR阳性率为65.6%； 居米什（Gumus）的研究显示，HPV 18感染率为54. 4%。

　　

　　高危型HPV 促进癌发生的可能机制为：① 高危型HPV E6、E7基因靶作用于p53、Rb→多类型的乳腺上皮细胞永生化→乳腺癌；② erbB2基因激活。

　　

　　目前认为高危型HPV的感染途径有：① 生殖道的HPV可通过血行和（或）淋巴转移至乳腺；② HPV通过性活动，经体外途径侵入乳腺；③ HPV沿乳管侵入，引起终末小叶单位或导管上皮基底部干细胞癌变。

　　

　　卵巢癌

　　

　　南京优嘉病毒疣医学研究所提醒：关于HPV与卵巢癌相关性的研究较少。柯杨等发现，HPV 16在卵巢癌、卵巢正常组织中的感染率分别为50%与6.7%。柏青杨等也证实，卵巢癌的HPV感染率高于正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤和交界瘤，且与血管内皮生长因子（VEGF）、ki-67呈正相关。